Le premier concerne le risque de dégénérescence en mélanome, d'autant plus important que la surface du naevus est grande. Le mélanome est un des cancers les plus mortels de l'enfant et son incidence augmente.

Toutefois, il peut être soigné s'il est dépisté tôt, même chez les enfants et adolescents. Ce dépistage précoce est très difficile chez les personnes avec un NGC. Naître avec naevus géant congénital (toute taille confondue) multiplie par 465 (par rapport au reste de la population) le risque de développer un mélanome pendant l'enfance ou l'adolescence. Selon la même étude, chez 636 patients atteints d'un NGC, 3 % ont contracté un mélanome dont les deux tiers au sein du NGC principal.

Les complications neurologiques graves semblent survenir principalement (mais pas exclusivement) avant l'âge de 5 ans.

Les cellules qui pigmentent la peau jouent normalement un rôle critique de protection. Leur accumulation anormale dans les méninges peut mener à l'hydrocéphalie, une rétention du liquide céphalorachidien dans les cavités du cerveau qui mène par pression à des convulsions et peut être mortel. Les traitements de l'hydrocéphalie soignent les symptômes uniquement.Il n'existe aucun traitement préventif ni d'indication prédictive expliquant pourquoi certains enfants atteints de NGC touchant aux méninges ont des complications neurologiques et d'autres non.

Un dernier problème, non négligeable, relève du domaine social et psychologique : un enfant victime de malformations visibles de son corps peut développer une image de soi négative.

Une étude sur la question démontre que même des approches médicales et cosmétiques qui s' avèrent physiquement inutiles pour soigner un NGC, ont un effet bénéfique sur la psyché du patient.